脂肪酸的合成是脂质生成、肿瘤生长和肝脏脂肪变性所必需的。因此，靶向脂肪酸合成的相关酶，特别是乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoAcarboxylase，ACC）和脂肪酸合酶（fattyacidsynthase，FASN）成为肿瘤和肝脂肪变性领域药物研发的热门靶点。遗憾的是，目前为止，ACC和FASN的抑制剂在肿瘤模型或非酒精性脂肪肝的临床试验中只显示出非常有限的疗效。细胞除了自身合成脂肪酸，还可以从外界吸收脂肪酸和脂质。目前已经清楚脂肪酸是通过调节途径而非膜扩散途径进入细胞的。之前文献报道，脂质摄取主要依靠低密度脂蛋白受体介导的内吞作用。也有文献报道，CD36和脂肪酸转运蛋白（FATP）可以介导脂肪酸的吸收，但它们并不是真正的膜孔转运蛋白，不会直接吸收细胞外脂肪酸。因此它们是否能有效转运脂肪酸，以及是否还存在其他有效的脂肪酸吸收方式仍不清楚。
年12月15日，首都医科医院/北京肝病研究所的李兵辉教授课题组在JEM在线发表了Repurposingatricyclicantidepressantintumorandmetabolismdiseasetreatmentthroughfattyaciduptakeinhibition的研究论文，发现细胞可以通过胞饮（macropinocytosis）摄取脂肪酸，利用筛选到的胞饮抑制剂联合脂肪酸合成抑制剂实现了对肿瘤生长和肝脏脂肪变性的有效抑制。
研究人员发现ACC的有效抑制剂ND，即使在高浓度条件下，也并不明显抑制正常培养基中培养的大部分肿瘤细胞的生长；然而，ND可以有效杀死生长在脱脂血清中的肿瘤细胞，补充棕榈酸可以逆转这一过程。表明虽然抑制了脂肪酸的合成，肿瘤细胞仍然可以通过吸收途径补给生长所需的脂肪酸。为了鉴定有效的脂肪酸摄取抑制剂，作者使用CRISPR/Cas9系统敲除了细胞中的ACC1/2（KDO细胞），阻断了脂肪酸的合成，细胞只能依赖吸收脂肪酸来维持生长。然后，利用该DKO细胞系筛选了种FDA批准的药物库，鉴定出9种可以显著杀死DKO细胞，而对野生型细胞几乎无影响的药物。作者进一步检测了这9种药物和ND对肿瘤细胞的协同杀伤能力。发现在所有细胞系中，只有三环抗抑郁药去甲替林（nortriptyline,NTP）和ND有明显的协同杀伤能力，且NTP单独对细胞无毒性。接下来，作者在体外和体内水平上，证明了NTP均可以抑制细胞对脂肪酸的吸收。
NTP和筛选到的其他8种化合物含氨基，因此可能富集在细胞的酸性囊泡中，并碱化这些酸性囊泡。结果表明，NTP的确富集在溶酶体中，提高了溶酶体的pH值，导致质子释放、降低细胞质的pH值。胞质酸化抑制胞饮体（macropinosome）的形成，作者检测了NTP对细胞胞饮能力的影响。发现NTP阻断了细胞对胞饮标志物的吸收。进一步研究发现，棕榈酸的荧光标记类似物BODIPY-C16和胞饮标志物Dextran在多种肿瘤细胞系中有共定位。表明细胞可以通过胞饮途径吸收脂肪酸。
接下来，作者在异种移植瘤裸鼠模型上证明，NTP和ND可以协同抑制肿瘤细胞的生长。然后，在正常C57BL/6小鼠模型中，作者分别检测了小鼠对ND与NTP联用的耐受性。通过检测肝脏、骨骼肌、心脏和肾脏等组织的血清标记物以及血常规，发现正常小鼠对NTP和ND的联合使用耐受性良好。最后，利用高脂诱导的肥胖小鼠模型，作者发现NTP和/或ND并不影响小鼠的摄食量，NTP或者ND单独并不影响小鼠体重，而二者联使用显著降低小鼠体重、甚至可以将小鼠体重恢复至正常饮食对照组小鼠的体重水平。这说明，即使在高脂饮食条件下，脂肪酸的合成和吸收均有助于体重增加。此外，高脂饮食的小鼠的脂肪组织和肝脏的脂肪含量显著升高，而NTP和ND联用几乎可以使脂肪组织的体积和重量及肝脏的脂肪含量恢复至正常饮食组对照小鼠的水平。
总之，该工作发现细胞可以通过胞饮途径主动摄取脂肪酸，并鉴定了一种FDA批准的药物NTP在体外和体内都可有效抑制细胞对脂肪酸的摄取（图1）。NTP单独或联合脂肪酸合成抑制剂ND可以显著抑制肿瘤生长、脂肪生成和肝脏的脂肪变性。
图1.去甲替林（nortriptyline）通过抑制胞饮途径抑制脂肪酸的吸收
首都医科医院/北京肝病研究所的李兵辉教授为论文通讯作者；首都医科大学基础医学院褚巧云博士、在读博士生安静为共同第一作者。
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