CK注：联系实质：
WE14札记l肿瘤联系/启蒙低磷骨软化症**
WE14札记l药物联系骨软化症**
临床病例lNEJMlTheGameIsAfoot（TIO低磷骨软化症）**
内渗透疾病PROl肿瘤联系低磷骨软化症（TIO）-诊断和甄别诊断**
疾病导论系列l低磷血症（全）**
指南共鸣l罕有病调理指南选编l低血磷性佝偻病*
WE14札记l
佝偻病和骨软化症
病发机制
编译：陈康
骨重塑和矿化
骨骼重塑是一种须要的机制，经过这类机制，在个人的统统性命周期中，旧骨被新骨庖代，而且足以保持骨骼的完好性，既做为一个器官效劳于其代谢功效，又做为一个疏通组织。在平常骨重塑历程中，年青成人的旧骨的一部份被移除并被好似量的平常板层骨替换，然则在苍老和疾病中，替换机制不如年青成人灵验。骨质蓬松症中较小量量的平常板层骨被替换，可由于甲状旁腺功效亢进，或在骨软化症中被编织骨和骨纤维化机关的混杂物替换，或在骨变形症中被编织骨的反常部分产生替换，以及在骨软化症中被未软化的骨基质(或骨样机关)替换。被替换骨的这类本质上的根底差别将骨软化症与最罕有的代谢性骨疾病区隔开来(见表1)；与此好似的是罕有的骨疾病，如在某一方面好似于典范骨软化症的低磷酸盐血症、纤维生成不全的听小骨和轴向骨软化症(参拜好似于佝偻病和骨软化症的病症部份)。
即便咱们对骨生物学的了解有了显著的超过，但对操纵或调动骨矿化历程的机制却知之甚少。为甚么生物矿化每每只产生在某些表率的结缔机关中，而不产生在其它表率的结缔机关中，以及基质临盆和矿化历程的时空调控是怎么结尾的？为了恰当和最好的骨矿化，起码务必满意两个首要请求:成骨细胞合成老练的板层骨基质和将这类新合成的板层骨基质泄漏于由甲状旁腺激素(PTH)和维生素D调动的矿物资稳态系统供应的最好钙×磷酸盐产物。任何一种成份的反常都市致使矿化弊端。在典范的骨软化症中，矿物资的不足，不论怎么产生，都市致使未矿化的骨基质或类骨质的积攒。比拟之下，在总共其它好似骨软化症(或“骨软化症样”)的骨疾病中，类骨质蕴蓄是这两种首要成份以外的反常的效果。在低磷酸盐血症中，它是酶不足，而在骨的佩吉特病、纤维发育不良、纤维生成不全的听小骨和大概的成骨不全中，它是反常的骨基质，在某些药物启蒙的骨软化症(羟乙膦酸盐、氟化物、铝和铁)中，它是制服基质矿化的药物的*性效用。懂得不同疾病中类骨质蕴蓄机制的差别对于临床医治相当严重，由于好似于骨软化症的疾病对维生素D医治没有反映，正如术语骨软化症大概暗意的那样。
骨基质的平常矿化分两个阶段。在称为原生矿化的赶快阶段，最大矿物含量的75%-80%在几天至几周内聚集。在称为二次矿化的第二阶段和更慢的阶段，骨的矿物资含量进一步增多，在几个月内抵达约90%-95%。其它5%-10%代表新产生但尚未矿化的骨基质。因而，在骨调动率高的情景下，比如绝经后妇女雌激素耗竭后即时呈现的甲状旁腺功效亢进(原发性或继发性)、甲状腺性能亢进和反常性骨炎，能够看到骨样表面高出骨表面的15%，偶然称为骨质增生。但是，矜重地说，这些高骨调动疾病的骨机关学特性和骨样指数不合乎骨软化症的典范界说(见下一节)。
骨软化症的界说和机关学演化
典范的维生素D不足性骨软化症，不论其病因怎么，都分为三个阶段。
第一阶段的特性是由于继发性甲状旁腺功效亢进(2°HPT)致使骨重塑增多，与骨样表面和骨样体积增多联系，但与骨样厚度和骨的平常矿化无关。这代表了维生素D不足症的最先骨机关学表型，称为低维生素D骨病I期(hypovitaminosisDosteopathystageI，HVOI)或前骨质蓬松症（preosteomalacia）(图1)。好似的骨机关学特性也能够在钙摄取不良但没有维生素D不足的患者中看到，称为2°HPT。但是，类骨质指数比HVOI低不少，有一些叠加(见图1)。在HVOI和2°HPT，有凭据阐述主若是皮质骨遗失是由于过多的甲状旁腺激素渗透，而且患者在此阶段每每无病症，但大概呈现脆性骨折。血清钙和磷酸盐程度平常，血清碱性磷酸酶程度每每但不老是抬高。血清25-羟基维生素D程度低(10ng/ml)，血清甲状旁腺素和1，25-二羟基维生素D程度抬高。血清碱性磷酸酶和1，25-二羟基维生素D程度的增多离别与由于2°HPT引发的骨调动增多和肾脏1α-羟化酶活性增多联系。另外，大概曾经产生了弗成逆的PTH介导皮质骨遗失。
在第二阶段，称为HVOII，跟着类骨质表面、类骨质体积和类骨质厚度的增多，类骨质进一步蕴蓄，但经过矿化前沿的四环素招揽评价，部份矿化得以保持。血清甲状旁腺素和碱性磷酸酶程度均进一步增多，但血清1，25-二羟基维生素D程度大概复原平常或较低，这取决于维生素D不足的程度(经过其底物25-羟基维生素D评价)和甲状旁腺素程度的抬高。在平常低限或显然低钙血症的这一阶段，血清钙程度每每降落，血清磷酸盐程度每每较低。患者大概有骨痛、肌无力和脆性或假性骨折的病症。
在第三阶段，即HVOIII，骨基质的矿化中止，类骨质聚集接续笼罩90%以上的骨表面。恰是在这个阶段，低钙血症是稳固的，由于类骨质笼罩的骨对破骨细胞性骨摄取有抵挡力，这是保持平常血清钙程度的须要机制。类骨质对骨表面的宽广笼罩大概是防范骨全面熔解的“维护机制”。但是，小梁界限和骨髓纤维化是更严峻的甲状旁腺功效亢进的一个特性，仅产生在HVOIII期，可在骨活检中显示。患者在此阶段险些老是有病症，伴随布满性骨痛、肌无力和假性骨折(图2)，但偶然有患者大概首要展现为肌无力而无骨痛。骨软化症的界说为类骨质厚度大于12.5微米，矿化滞后时光高出天(见图1)，合乎向例的临床和喷射学描画使人可惜的是，遗传性或赢得性低磷酸盐血症性骨软化症的演化尚无此类数据，由于大广泛患者在病程的晚期呈现临床病症，相当于维生素D不足性骨软化症的第三阶段(HVOIII)。
图1低维生素D骨病(HVO第一、第二和第三阶段)、非典范骨软化症(AOM，atypicalosteomalacia)平局灶性骨软化症(FOM，focalosteomalacia)阶段的散布图。做为对照，显示了无矿化弊端的继发性甲状旁腺功效亢进(2°HPT)和低调动骨质蓬松症(LTO，lowturnoverosteoporosis)。在(A)中，七种表率骨损伤的地方基于类骨质厚度(y轴)和类骨质笼罩的骨表面领域(x轴)之间的关联。在(B)中，定位是基于类骨质厚度(y轴)和调动后的同位率(x轴)之间的关联，这是由四环素招揽(x轴)决计的。在平常受试者和2°HPT、HVO1和LTO患者中，类骨质厚度和类骨质表面之间没联系联，直到类骨质表面高出骨表面的50%至60%(直的实心程度线)，以后关联变成双弧线(中止弧线)。比拟之下，在平常受试者和HPT、HVO和LTO患者中，类骨质厚度和调动后的矿物资聚集率(直线停止线)之间存在正联系。歪斜的虚线阐述，在得了更严峻的骨软化症(HVOII和III)的患者中，这类关联产生了逆转，这是骨软化症的首要特性，不同于总共其它疾病(2°HPT、LTO、AOM和FOM)。实线代表天的矿化滞后时光(MLT，基质聚集成骨细胞和随后矿化之间的时光推迟)，将得了和未得了骨软化症的患者隔开。为了明晰和容易起见，显示了地方。请细致，HPT、HVOI和LTO有显然的叠加。(BoneRep.;8:–13)
五、佝偻病和骨软化症的病发机制
佝偻病和骨软化症产生的三个首要机制依据产生频次顺序是：
维生素D耗竭或不足、
磷酸盐耗竭或不足
钙不足，
由于养分磷酸盐不足引发的低磷酸盐血症是佝偻病或骨软化症的一个尤其罕有的起源，但在恒久全胃肠外养分的患者中偶然有病例汇报。维生素D不足或耗竭，不论怎么产生(表2)，假设恒久或不医治，最后会致使佝偻病和骨软化症。磷酸盐耗竭，不论怎么引发(遗传、肿瘤引发或赢得)，是佝偻病和骨软化症的第二大罕有起源，也是天下上维生素D不足未产生处所病的区域最广泛的表率。低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症的两个最罕有起源是遗传性低磷酸盐血症归纳征和渗透FGF23的肿瘤。低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症的其它偶然见起源包罗恒久行使磷酸盐联合性抗酸剂以及各类遗传性和赢得性肾小管弊端(表3)。更罕有的是，由氟化钠、羟乙膦酸盐、铝和铁等药物的*性效用引发的非典范平局灶性骨软化症，这些药物直接制服骨矿化(表4；见图1)。
维生素D不足可于是外源性，也可于是内源性。外源性维生素D不足是由于内源性皮肤维生素D3临盆不够或饮食摄取不够(见表2)。不充沛泄漏或防范阳光晖映，防晒乳液或防晒霜的行使，深色皮肤，由于文明起源太过用衣服笼罩体魄，和老龄都致使维生素D3或胆钙化醇从其前体7-脱氢胆固醇的产生增加。即便维生素D摄取不够是致使佝偻病和骨软化症的起源，但在美国这类情景很有数，偶然有病例或病例系列报导。
图2骨软化症的喷射学展现
A.肩胛骨假性骨折和肱骨近端棕色瘤。B.耻骨上支假性骨折。C.骨盆软化致使的三相骨盆（Triradiatepelvis）。D.两侧髋臼前凸和骨盆变形。
由于固有维生素D耗竭(vitaminDdepletion，描画性术语“depletion”指维生素D不足的总共内涵起源大概更符合)引发的佝偻病和骨软化症最罕有的起源是肠道疾病、切除或胃旁路手术致使的维生素D(和钙)的胃肠摄取受损(见表2)。维生素D不足也大概是由于遗传或后天起源产生的，如肝脏中维生素D25-羟化酶受损或弊端，肾脏和其它对象机关中25-羟维生素D1α-羟化酶受损或弊端，这些酶负责将前体化合物维生素D变化为其生物活性代谢物的定然酶；或由于维生素D及其活性代谢物分解代谢增多而产生惰性化合物。矜重来讲，由于对象器官对维生素D效用产生抗性而致使的佝偻病和骨软化症，既不是维生素D不足也非维生素D激活道路的基因弊端（见表2，表3）。由于洪量卵白尿(如肾病归纳征)致使的25-羟基维生素D经过肠肝轮回的太过肠内损失或维生素D及其代谢物的肾内损失是维生素D耗竭的起源，但这些致使维生素D耗竭的机制的范围和领域并没有赢得很好的描画。
在维生素D不足的总共内涵起源中，维生素D摄取不良是骨软化症最罕有的起源。由于维生素D不足，麸质肠病和克罗恩病都与骨软化症联系。即便骨矿物资密度下降、骨折危害增多和成长迟钝(大概与佝偻病联系)与炎症性肠病联系，但仅由炎症性肠病引发的骨软化症尚未报导。严峻的钙摄取不良、养分不良或两者兼而有之，看来于炎症性肠病患者，大概致使2°HPT症，致使皮质骨遗失和脆性骨折危害增多，但并未呈现维生素D不足严峻到足以致使骨软化。全胃切除术和部份胃切除术、迷出神经割断术和幽门成形术、肠切除术、以及针对病态肥胖症的胃或肠旁路手术由于包罗钙和维生素D在内的多种养分物资摄取不良，骨表型从经过骨密度探测觉察的容易骨质增加到骨折危害增多的骨质蓬松症，再到骨机关形状计量学上的显然骨软化症。在得了各类胃肠疾病或手术的患者中，骨软化症的相对频次尚未精确断定，但大概高达50%。万古间2°HPT偶然会致使骨髓纤维化和高钙血症2°HPT(或三发甲状旁腺功效亢进)。
比拟之下，肝胆和胰腺疾病是佝偻病和骨软化症相对较有数的起源，而骨质蓬松症在两种疾病中都很罕有。凭借推广，由于维生素D25-羟化酶活性有洪量的功效贮存，得了罕有表率的肝本质疾病的患者不太大概呈现维生素D不足致使佝偻病和骨软化症。大广泛情景下，额外的要素，如饮食中维生素D摄取不够、肝炎抗病*药物医治和共存的原发性胆汁性肝强硬，可致使严峻的维生素D不足和骨软化症。童稚和复活儿肝炎也是童子佝偻病和成人骨软化症的罕有起源，最有大概与维生素D25-羟化酶弊端或不够联系，但没有确凿的文件纪录。即便胰腺外渗透功效不全的患者存在显然的脂肪摄取不良和脂肪过多，但佝偻病和骨软化症并偶然见，但囊性纤维化患者中也有佝偻病和骨软化症的报导。干与维生素D激活道路中25-羟基化环节的药物在药物启蒙的佝偻病和骨软化症一节中议论(见表6)。
表2维生素D不足性佝偻病或骨软化症
或两者联合的起源
外源性
维生素D的饮食摄取不够
增加泄漏或防范阳光晖映
防晒霜的行使(特为是防晒系数8的防晒霜)
有余的衣服(面纱/头巾)
？皮肤色素镇定增多或加深
内源或固有
跟着年齿的增加，皮肤维生素D的生成增加
各类胃肠疾病引发的摄取不良
胃切除术(部份、统统或旁路手术)小肠疾病、切除或旁路麸质肠病(乳糜泻)胆汁性肝强硬(罕有)胰腺功效不全，包罗囊性纤维化(罕有)受损或遗传弊端的维生素D25-羟化酶？未老练（Immaturity）？复活儿肝炎？肝强硬遗传弊端(维生素D依赖型1B佝偻病)受损或遗传弊端的25-羟基维生素D1α-羟化酶遗传弊端(维生素D依赖型1A佝偻病)慢性肾功效枯竭“后天”维生素D不足症微粒体酶启蒙致使分解代谢增多抗惊厥药钙不足伴继发性甲状旁腺功效亢进
表3低磷酸盐血症性佝偻病或骨软化症
或两者联合的起源
基因性
常染色体显性佝偻病
常染色体隐性佝偻病
X连锁显性佝偻病
X连锁隐性
低磷高钙遗传性佝偻病(或登特病，Dent病)
神经纤维瘤病
纤维性组织不良
遗传性范可尼归纳征(大概有肾枯竭)
赢得性
肿瘤启蒙的骨软化症(最罕有的赢得性起源)
肾小管损伤或非眷属性范可尼归纳征
副卵白血症威尔逊病半乳糖血症酪氨酸血症糖原贮积病药物启蒙替诺福韦和阿德福韦(第二罕有的赢得性病因)联合磷酸盐的抗酸剂镉中*？落后四环素的行使？两性霉素
表4各类维生素D联系佝偻病和
骨软化症的联系反常
a.昔时被称为抗维生素D佝偻病，由于医治佝偻病须要大剂量的维生素D；当今的称号是X-连锁低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症。b.仅用于阐述相对灵验剂量。骨化三醇和α-骨化醇目前均能够宽广赢得，并用于医治总共维生素D依赖型佝偻病和骨软化症CYP，细胞色素P；FGF23，成纤维细胞成长因子23；PHEX，磷酸盐调动内肽酶同源物，X-连锁；VDR，维生素D受体。
缺钙性佝偻病
与致使佝偻病和骨软化症的养分维生素D和磷酸盐不足症不同，惟有佝偻病被使人服气地表明是由养分钙不足引发的，能够不伴随联系的维生素D不足症（经过平常或低的平常血清25-羟基维生素D程度来评价）。即便对于钙养分在骨质蓬松症病发机制中的效用曾经懂得了不少，然则没有仅由钙不足引发的成人骨软化症的病例被报导；钙养分对童子和成人骨骼影响不一致的起源使人猜忌。由于成长中的童子严峻的钙养分不良，在相对较短的时光内呈现较严峻的2°HPT症大概会产生好似于佝偻病的喷射学特性，即所谓的短匿伏期疾病。但是，在较长的时光内呈现较微弱的2°HPT症会致使皮质骨遗失、骨质蓬松症和骨折危害增多，即所谓的长匿伏期疾病。须要进一步的协商来阐述这一显然的冲突:为甚么两种不同的养分物(钙和维生素D)不足会在童子中自力地产生好似的疾病(佝偻病)，而在成人中产生不同的疾病(骨质蓬松症和骨软化症)。
钙养分不良是致使佝偻病的一个起源，首先在加利福尼亚州旧金山的一名童子中觉察，该童子对补钙有反映，但该童子也有氨基酸尿症，维生素D不足症未被最后消除。在加拿大多伦多的一名意大利童子中觉察了一个好似的佝偻病病例，经过恰当的生化探测消除了维生素D不足症和抵挡。大概代表了第一个精确的人类真实缺钙性佝偻病病例。一项对于南非乡村童子缺钙性佝偻病的更通盘的协商进一步将这类情景描画为一个自力的疾病实体，尼日利亚、印度、蒙古、和欧洲的增多汇报阐明了这一观点，但很多童子也有确定程度的维生素D不够。逐日钙摄取量高出mg彷佛是产生钙不足性佝偻病危害的最低阈值，与维生素D养分环境无关；“养娘饲养/wet-nursing”和恒久母乳饲养是一些文明中风行的做法，也是缺钙性佝偻病的其它危害要素。缺钙性佝偻病偶尔比维生素D不足性佝偻病呈现的时光晚，在尼日利亚平衡年齿为4岁，但在其它系列中为4-16岁。趣味的是，缺钙性佝偻病彷佛在阳光充沛的天下部份区域尤其风行。临床上，缺钙性佝偻病不同于其它大局的佝偻病，特为是在青少年中，他们大概有显然的膝外翻，但没有很多终板反常。在发财国度，缺钙性佝偻病的罕有性大概与饮食中钙摄取量高不少和母乳饲养时光短联系。但是，当童子碰到伴佝偻病而且25-羟基维生素D的血净程度平常时，要思量缺钙性佝偻病，特为是当血清钙含量低且PTH抬高时。
磷酸盐不足性佝偻病和骨软化症
养分磷酸盐不足是致使佝偻病和骨软化症的一个尤其罕有的起源，由于食品、瓜果、蔬菜和乳成品中含有充盈的磷酸盐。由于肠道对磷酸盐的摄取大部份是被迫的且相当灵验，因而在其它壮健个人中很难产生真实的养分磷酸盐不足。在PTH和FGF23的操纵下，肾将血清磷酸盐程度保持在狭隘的领域内。但是，低磷酸盐血症在入院患者、在缺铁患者，以及在接纳磷酸盐螯合剂和抗酸剂的患者中并不有数，这些磷酸盐联合剂和抗酸剂会损耗体内的磷。这类低磷酸盐血症每每赓续时光不够长，不够以产生佝偻病和骨软化症。因而，险些总共低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症都是遗传性或赢得性的(见背面的议论)。
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