记者
谢欣编辑
任悠悠1
在美股的生物医药板块上时不时能看到以下现象：当一家药企一项重磅产品的临床试验“揭盲”后，伴随着结果的悲或喜，这家公司的股价也会大跌或大涨，较近期的如某知名药企的阿尔茨海默症药物研发失败后股价大跌了30%。
今年5月9日，这一幕再次出现。
当日，珐博进（FibroGen）和阿斯利康（AstraZeneca）联合公布了其慢性肾脏病性贫血首创疗法Roxadustat（罗沙司他）的安全性结果，随后珐博进股价急剧跳水，跌幅超过26%，并在此后两个交易日继续下跌至年内低点。
FibroGen今年股价表现作为首款全球研发，中国率先孵化并已获批上市的国产I类原创新药，罗沙司他的表现自然牵动着大众的神经。
此次股价大跌的主要原因是在本次公布的罗沙司他7项临床试验安全性数据中，美国食品药品监督管理局（FDA）所认可的主要不良心血管事件（MACE）仅获得没有临床意义上的差异的结论。
也就是说，与现有的常规治疗手段促红细胞生成素（rHuEPO）相比，罗沙司他在FDA对心血管副作用的认定标准之下并未体现出优势。
华尔街的分析师们认为，这将为罗沙司他在美国的上市及后续市场情况增添许多不确定性，未来可能需要企业、监管部门、医院与市场各方进行再评估。
肾性贫血三十年以来的首款新药
时间回拨到年12月，当国家药品监督管理局（NMPA）以优先审评审批通过罗沙司他（国内商品名：爱瑞卓）用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血时，该药品还尚未在其他任何国家上市。作为国内肾性贫血领域30年来首款新药，罗沙司他在国内临床应用与新药上市的象征性上兼具标志性意义。
此前三十年时间里，肾性贫血领域并未有真正意义上的新药物出现，复旦大学肾脏研究所所长，医院终身教授林善锬教授此前曾表示，该药品有望让中国肾脏科领域“彻底翻身”。
作为全球首个低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI），罗沙司他的作用机理是通过抑制低氧诱导因子（HIF）的泛素化降解，促进内源性促红细胞生成素生成，改善铁的吸收，降低铁调素。在慢性肾脏病患者的多个亚群中，罗沙司他能够维持红细胞生成素水平处于或接近正常生理范围，进而增加红细胞数量，同时不受炎症状态影响，也可避免静脉补铁。
珐博进是罗沙司他的研发发起人，其与阿斯利康达成合作在美国、中国及其他市场共同开展罗沙司他用于慢性肾脏病患者贫血治疗的开发及上市推广工作。阿斯利康和珐博进合作在中国开展罗沙司他的研发项目和商业化活动。
罗沙司他在国内共有20mg与50mg两种规格，根据药品说明书，患者根据体重选择起始剂量：透析患者为每次mg(45-60kg)或mg（≥60kg)，通过口服给药每周三次(TIW)。研究显示进食不会显著影响罗沙司他的暴露量，因此可空腹服用或与食物同服。对于正在接受血液透析或腹膜透析的患者，可在透析治疗前后的任何时间服用罗沙司他。
今年4月，在药品尚未实现商业上市前，罗沙司他就已先行启动赠药项目，计划将覆盖3万名接受透析的肾性贫血患者。
有关罗沙司他的临床试验一直未停止。
目前，仅针对肾性贫血这一适应症罗沙司他在全球就开展了16项III期临床试验，包括8项在美国与欧盟进行（7项已完成）、2项在中国（已完成）、6项在日本进行（4项已完成），而上述已完成的临床试验都达到了主要疗效终点。
阿斯利康对界面新闻介绍称，本次罗沙司他全球III期研究项目由阿斯利康、珐博进和安斯泰来共同实施，样本来自50多个国家，总量高达多名患者。本次试验为心血管安全性评估，是罗沙司总体收益-风险评估的一部分。
在所有患者中，名初始非稳定期透析患者在使用了罗沙司他和阿法依泊汀之后，结果显示前者的有效性比后者更显著。多名非透析患者的试验效果显示，罗沙司他与安慰剂相比更具有效性，其可通过减缓肾小球滤过率（eGFR）降低的速度延缓肾功能下降。
这本是令人振奋的消息，但5月9日在罗沙司他临床试验安全性数据公布后，FDA后续对罗沙司他的态度是否会波及到中国市场，不禁令人心中充满疑问。
临床安全性数据上的“争议”
根据5月9日的安全性数据，罗沙司他在美国与欧美已完成7项临床试验。这7项试验中，罗沙司他在欧盟药监局（EMA）认可的主要不良心血管事件、心衰和不稳定性心绞痛（MACE+）上达到非劣效性（95%CI），在FDA认可的主要不良心血管事件（MACE）得到没有临床意义上的差异的结论。
MACE+是指全因死亡、卒中、心肌梗死事件以及因心衰或者不稳定心绞痛需要住院的复合终点；MACE是指全因死亡、卒中和心肌梗死事件的复合终点，是FDA认可的关键心血管安全性终点之一。
以上结果换而言之，与常规治疗手段促红细胞生成素（rHuEPO）相比，对EMA而言，罗沙司他安全性同等或更优；面向FDA时罗沙司他的安全性或好或差。
在一次与投资人的电话会议中，珐博进的CEOThomasNeff提到，与传统的肾性贫血药物阿法依伯汀（EPO）或红细胞生成刺激剂（ESA）相比，珐博进和FDA在罗沙司他安全性的非劣效性上还未达成一致，这意味着罗沙司他的安全性可能会有比目前公布的更负面的结论。
阿斯利康方面对界面新闻回应称，在罗沙司他对心血管安全性汇总分析中，其安全性主要基于III期临床项目中的心血管安全性分析，包括MACE（不良心血管事件）和MACE+（由MACE加上需要住院治疗的不稳定性心绞痛和需要住院治疗的心力衰竭组）的分析结果。总体而言，这些分析将通过评估罗沙司他整体的证据情况来评估罗沙司他的总体效益风险概况，以避免单组试验分析可能存在的偏差。
同时业内人士也认为，没有临床意义上的差异的结论相对模糊。
“目前公布的罗沙司他pooledanalysis（汇总分析）结果其实是积极的。”阿斯利康表示。
在安全性上，罗沙司他和安慰剂相比无显著性差异。在多名稳定透析患者中，罗沙司他的安全性和阿法依伯汀相比无显著性差异。总体上，罗沙司他的有效性和安全性显著，且在其他方面仍存在巨大优势。
从目前公布的数据看，约例已透析CKD患者的数据显示，首次发生MACE+的相对风险的95%CI（置信区间）的上限小于预先设定的非劣效性界限。据此认为，罗沙司他与阿法依泊汀的MACE风险在这类患者群体中没有临床意义上的差异；多例新发透析CKD患者数据显示，在首次出现MACE+事件这一指标上，罗沙司他优于EPO。
而在MACE安全性方面，相比EPO，罗沙司他具有降低MACE心血管风险的趋势；另外多例非透析慢CKD患者数据显示，罗沙司他与安慰剂相比在首次发生MACE+方面的安全性为非劣效性。罗沙司他与安慰剂在MACE风险方面没有临床意义差异。
换句话说，罗沙司他在新发透析CKD患者中的MACE+风险优于标准疗法EPO，MACE风险趋向优于EPO：即可以降低新发ID-CKD患者的心血管风险；在未透析CKD患者的MACE+安全性都小于糖尿病药物心血管安全的1.3非劣效界值；在透析CKD和未透析CKD患者的MACE安全性于标准疗法相比无临床意义的差异。
值得一提的是，1.3的非劣效界值也是FDA在文迪雅事件后所采用的针对糖尿病药物的心血管安全标准。简单而言，FDA要求药品上市前该数值低于1.8，上市后则要低于1.3；上市前高于1.5低于1.8的需补充大型临床试验，高于1.3低于1.5的需做上市后心血管安全性研究。
需要解释的是，虽然现行常规疗法EPO及其衍生物ESAs总体上是一种安全有效的治疗手段，但由于被发现会增加心血管疾病发生率（尤其是血红蛋白较高人群），在年时，FDA给ESAs加上其最严重的上市药品警告形式——黑框警告（blackboxwarning），这也就不难理解为何当罗沙司他在MACE上得到与EPO没有临床意义上的差异的结论时会引来更多的