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PCSK9抑制剂：降脂治疗应答不良的机制
多种机制导致对PCSK9i治疗的应答不良，基于其广泛的应用，主要集中于mAbs。大多数原因的总结来自有限的病例系列，缺乏系统综述。对PCSK9i应答不良的原因可分为三大类：抗体进入或分布不当、mAb在循环中的异常低效应和异常高水平的脂蛋白(a)(Lp(a))。
PCSK9i治疗应答不良的原因
一
抗体进入或分布不当
他汀类药物/PCSK9i治疗依从性差
降脂治疗依从性差是这种非预期现象的主要原因。Warden等人[7]在接受PCSK9mAb治疗的例患者中报告了53例异常反应者，其中近一半(42.6%)研究队列中的应答不良是由于不依从提前设定的治疗干预，包括生活方式改变、他汀类药物和/或PCSK9i。不依从患者的LDL-C水平显著升高，并且ASCVD风险也升高[50]。
基础降脂治疗的依从性对PCSK9i的治疗反应有很大影响。在高强度和低/中强度他汀类药物治疗的基础上，联用PCSK9i治疗的患者很容易达到LDL-C水平1.8mmol/L的目标[51]。多项研究报告了阿托伐他汀对PCSK9水平的剂量–效应影响，包括高强度他汀类药物治疗至低/中等强度他汀类药物[16,52,53]。阿托伐他汀剂量越高，血浆PCSK9水平增幅越大[52]。Mayne等人表明10mg阿托伐他汀使血浆PCSK9水平显著升高7.4%[16]，而Welder等人报告使用80mg阿托伐他汀时血浆PCSK9水平升高47%[53]。这种增加的循环PCSK9水平可能提供“叠加”效应[34]，从而增强PCSK9i与他汀类药物联合给药时PCSK9i对LDL-C降低的作用。在PCSK9i单药治疗耐药患者中，与标准他汀类药物联合治疗后观察到LDL-C显著降低，降幅≥60%[42]。这些结果表明，在LDL-C降低需求较高的患者中，应考虑联用PCSK9i和标准降脂治疗以获得更好的结局。
ODYSSEY阿利西尤单抗试验的回顾性研究和汇总分析也报告了PCSK9i的不依从性[6]。ODYSSEY试验报告了33例所有时间点LDL-C降低15%的病例，其中13例被证实为不依从alirocumab，因为药代动力学数据显示未服用药物，其中有5例提前中止治疗[6]。在ODYSSEYAPPRISE研究的事后分析中，将阿利西尤单抗的依从性简单地分为依从性≥%或%组，主要基于接受的注射次数除以研究期间将接受的理论注射次数乘以，理论注射次数定义为末次注射日期-首次注射日期除以14[51]。共有例患者入组研究，17.4%的患者至少中断一次治疗，4.5%的患者永久中断治疗[51]。在依从性%组中，LDL-C降低的绝对值和百分比均低于依从性=%组（绝对值分别为2.4和2.6mmol/L；百分比分别为52.4%和56.1%）[51]。毫无疑问，对mAb治疗的依从性差会影响药物的有效性。因此，提高药物依从性的尝试正在进行，包括成本问题、延长给药间隔和改善给药途径。
注射不当/吸收不良
不正确的注射技术导致进入循环受阻[7]。不同患者之间药物吸收和作用的差异相当大，更重要的是，同一患者注射差异也相当大。注射的速度和部位均显著影响药物吸收的效果。功能性毛细血管密度(FCD)定义为每个观察区域红细胞灌注毛细血管的长度，是皮下给药疗效的重要因素。在FCD较低的组织中，药物的灌注速度较慢，以较慢的速率注射药物可使药物在垂直方向上分布更深，从而使药物更快到达静脉[54]。皮内而不是皮下注射，以及注射到皮下脂肪或其他皮肤因素增厚的区域，导致次优吸收，从而导致应答不良[44]。因此，建议对患者进行教育使其熟练自我注射。该区域内注射部位的旋转可能有助于保持吸收一致。应避免在皮肤变硬、增厚、淤青、发红、压痛或纹身部位注射[44]。
PCSK9i分布不当/提前移除
抗体的分布依赖于组织内的外渗、组织内的分布和组织中的消除[55]。由于mAb的分子量大和极性问题，皮下给药后的全身吸收和潜在分布主要通过淋巴系统[55]。高度多孔的淋巴系统允许抗体通过对流运输[55]，淋巴液的对流运输负责抗体的吸收和消除[55,56]。通常使用生理药代动力学(PBPK)模型来了解抗体的分布情况[56,57]。在最小PBPK模型中，已将与淋巴液引流相关的多个参数（包括皮下注射部位淋巴液流量、传入和传出淋巴液流量、毛细淋巴管和淋巴干-淋巴结清除率）确定为mAb分布的预测因子[56]。皮下给药后mAb在进入循环和从循环中清除时穿过淋巴管和淋巴结[56]，淋巴系统也是mAb生物利用度降低的部分原因[56]。Evolocumab是一种单克隆免疫球蛋白G2，皮下给药的生物利用度为72%[58]；alirocumab75mg每两周一次的标准剂量的生物利用度为85%[52]。通过淋巴系统时mAb的分布不当会影响PCSK9i在循环中的分布[7]，并导致治疗反应不佳。还有1份病例报告称，血浆置换后PCSK9i意外提前清除，导致对PCSK9i的反应降低[41]。PCSK9i分布不当和提前清除均可导致功能性PCSK9i的血液浓度降低，从而导致有限的反应。
二
PCSK9i在循环中的异常低效应
PCSK9i通过竞争性结合循环PCSK9干扰PCSK9-LDLR复合物的形成，导致LDLR再循环进而增强循环中LDL-C的清除。PCSK9i的异常效应是由于抗体/PCSK9结合失败或LDLR功能障碍所致。
抗药抗体(ADA)
人源化mAb（而非全人源化mAb）更可能诱导ADA形成，因为剩余的非人序列在抗原结合互补决定区[59]。使用人源化mAbbococizumab治疗1年后，48%的患者可检测到ADA，其中大多数早在第12周就出现[60]。ADA的存在导致LDL-C降低呈滴度依赖性减弱[52,60]。ADA在全人源化抗体中更为罕见，ADA的存在似乎不会导致有效性降低，因为与具有非人序列的人源化mAb相比，PCSK9抗体保留了结合PCSK9的能力[6,61,62]。在某些情况下，持续性ADA仍是PCSK9i应答不良的部分原因[6]，筛查ADA和更罕见中和抗体的检测将是有益的，必要时建议进行。
家族性高胆固醇血症（FH)是一种单基因疾病，表现为血浆LDL-C水平升高和ASCVD风险增加[63]。大多数FH病例归因于LDLR突变，其他的FH病例与载脂蛋白B(APOB)、PCSK9或LDLRAP1[64]突变相关。涉及的等位基因数量也决定临床严重程度，涉及一个等位基因的HeFH或同时涉及两个等位基因的纯合子(HoFH)[64]。在HoFH患者中，HoFH可进一步分为真纯合子、复合杂合子和双重杂合子[64]，LDLR突变分为缺陷型（残留受体功能为2-25%）和无效型（无受体功能，大部分2%）。在HeFH患者中，两种PCSK9i在临床试验中均实现了有利的LDL-C降低，evolocumab每两周一次或每月一次给药降低LDL-C近60%[65]，alirocumab治疗报告了相似的结果。ODYSSEYLONGTERM试验中把治疗持续时间延长至40个月，观察到LDL-C平均降低了63.1%[66]。在患者的广泛致病性突变中，alirocumab的疗效基本一致[67]。然而，HoFH患者表现出了多样性，对PCSK9抗体显著低反应[68–70]。在TESLA部分试验中，接受evolocumab治疗的HoFH患者LDL-C仅降低10-20%[71]，在患者中观察到广泛的变异性[70]。一个或两个等位基因存在受体缺陷突变的患者表现出LDL-C水平显著降低。相比之下，那些携带一个缺陷突变和一个无效突变的患者表现出较低的反应。此外，两个等位基因中LDLR无效突变或常染色体隐性HoFH患者对evolocumab无应答[72]。可以得出结论，残留LDLR功能显著影响对PCKS9抗体的反应性，这也与预期的分子机制一致。
PCSK9突变
PCSK9的重要结构包括一个信号肽（SP），此肽负责酶离开内质网，这是一个维持肽链构象的前段，具有典型催化残基的催化结构域（负责与底物结合）和羧基端结构域。C末端结构域的半胱氨酸和组氨酸富集结构域(CHRD)调节PCSK9细胞定位[13,73]。V5结构域是一个圆柱形结构域，含有组氨酸残基簇，可能介导pH依赖性蛋白质-蛋白质相互作用[74]。
PCSK9的C端结构域对PCSK9功能很重要，可能有助于PCSK9/LDLR复合物向内体和溶酶体的转运[73]，PCSK9C端结构域中包含Arg-、Arg-、Arg-、Glu-、Lys-和Glu-的β链区域可能负责抗PCSK9抗体的抗原片段结合[75]。PCSK9抗原识别位点内区域的任何突变均可能干扰PCSK9mAb-PCSK9复合物的形成，从而导致PCSK9/LDLR降解失衡和LDL-C水平升高。
尽管没有研究明确PCSK9变异体及其与应答不良的相关性，但PCSK9的遗传多态性在确定对PCSK9i的反应性中似乎发挥了作用。据报告，在FH患者中，与APOBLOF组相比，PCSK9GOF组alirocumab的血药浓度和LDL-C降低百分比更高；PCSK9GOF突变患者的LDL-C降低了73.1%，APOBLOF突变患者的LDL-C降低为55.3%[76]。GOF突变可上调PCSK9表达，并可预测对PCSK9i的更好反应[77]。由PCSK9GOF突变引起的过度PCSK9分泌可能导致抗体相对缺乏，并导致应答不良[77]。相反，由于循环中PCSK9的相对有效性较低，FH患者的LOF突变可能导致对PCSK9i的应答不良[77]。
三
未明确的高Lp(a)水平
PCSK9抗体应答不良的另一个潜在机制是Lp(a)水平升高[7]。Lp(a)是心血管疾病的新发病因。Lp(a)的生理功能尚未确定，但在许多研究中观察到Lp(a)水平升高与ASCVD风险增加相关[78]。Lp(a)的清除尚不十分清楚，至少部分独立于LDLR相关机制。传统降脂治疗（如他汀类药物）对Lp(a)降低效果不佳。然而，Lp(a)的清除至少部分受到PCSK9抑制剂的影响，因为PCSK9i以2:1的比例降低LDL-C和Lp(a)水平，但这种比例在某些情况下往往不一致[79]。应答不良组的基线Lp(a)水平往往较高[7]，因此，LDL-C反应减弱可归因于源自Lp(a)颗粒的胆固醇比例较高。
参考文献：Mechanismsofunusualresponsetolipid-loweringtherapy:PCSK9inhibition.ClinChimActa.Nov17;:-
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致谢：赛诺菲医学部
排版：程爱春
原标题：《PCSK9抑制剂：降脂治疗应答不良的机制（二）》