撰文
雪月
责编
Qi
小肠是营养吸收的主要器官，小肠上皮组织具有特定区域表达特定营养转运蛋白的特征。小肠因疾病等原因手术切除后，如若不能适应残存的小肠组织，会导致短肠综合征（shortbowelsyndrome，SBS），患者营养吸收不良，机体消瘦，依靠全胃肠外营养（totalparenteralnutrition，TPN）生存。小肠移植仍然是唯一用于治疗SBS的方法。但是严重的同种异体排斥反应会降低患者生存率以及这种治疗的长期效果。因此开发新型移植方法是当务之急。类器官技术可以在体外有效扩展肠道上皮组织面积，已经有几项研究结合了类器官和组织工程技术用来构建器官样结构。小肠是高度血管化并且具有复杂的循环系统与周围器官连接，其中的神经系统和肌肉组织对于营养物质的吸收也是必不可少的。因此重建整个小肠，包括复杂的淋巴血管系统仍然是巨大的挑战。
近日，来自日本Keio大学的ToshiroSato团队在Nature上发表题为Anorganoid-basedorgan-repurposingapproachtotreatshortbowelsyndrome的文章。该研究利用小肠和结肠上皮细胞结构相似性，使用类器官移植将结肠上皮替换为小肠上皮，产生“小肠化结肠”（smallintestinalizedcolonSIC），SIC可以血管化并能够形成淋巴结构，指导结肠中小肠结构的形成。
作者首先将人小肠类器官移植到免疫缺陷小鼠的结肠表面。结果显示异种移植回肠类器官会构建小肠上皮组织的绒毛结构，而且重构的绒毛结构会表达与营养物质转运相关的蛋白。因为移植物自发形成了小肠绒毛结构，作者开始探索什么因素促进了绒毛形成。作者开发了一套培养体系，可以使小肠类器官形成2D平面结构，存在极化平面。在极化平面恒定刺激，通过这个实验作者发现机械力是刺激形成绒毛结构的重要因素。
接下来作者利用大鼠来验证以上发现，因为大鼠能够允许作者团队进行外科手术观察SIC重建。作者首先用大鼠模仿了人短肠综合征，与人体的现象相似，如果保留回肠末端3厘米，可以有效改善手术后大鼠生存情况，降低肠衰竭的发生，而在人体保留4厘米空肠则不能够产生类似的效果。接下来作者对大鼠进行了完全空肠回肠切除术，并在回盲瓣部位移植回肠类器官。结果显示与手术相关的死亡率低于30%，移植率近%。原位杂交以及免疫组化显示SIC存在LGR5+干细胞以及其主要分化的细胞类型，也包括负责吸收营养物质的肠上皮细胞。
为了观测SIC的治疗效果，作者首先通过带有生物发光的类器官确认移植了结肠类器官和回肠类器官的两组大鼠移植率相同。移植结肠类器官的大鼠两周之内状态几乎都接近死亡，而在回肠类器官移植组体重减轻得到缓解，生存率得到提高。生存期长的大鼠中类器官植入面积明显增多。表明类器官有效稳定植入对于治疗效果的重要性。再进一步分析小肠结构表明，SIC能够发挥小肠功能，并重塑淋巴管结构，SIC也能够维持神经回路调控和自主神经支配的肌层组织。比较肠道菌群的变化，移植了回肠类器官的大鼠菌群与保留3厘米回肠小鼠类似，这表明回肠类器官对塑造肠道菌群也具有重要作用。
该研究用器官重塑方法治疗了短肠综合征，为自体类器官再生医学提供了概念支持，为克服体外干细胞和临床转化之间的鸿沟做出了里程碑式的贡献。
原文链接：